Der Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATD) ist eine seltene genetische Erkrankung, bei der sich fehlgefaltete Proteine in Leberzellen ansammeln und zu Entzündungen, Fibrose und schweren Leberschäden führen können. Gleichzeitig fehlt das schützende Protein im Blut, was das Risiko für Lungenerkrankungen erhöht. Trotz intensiver Forschung gibt es bislang keine Therapie, die gezielt an der Ursache der Erkrankung ansetzt. Drei aktuelle Forschungsprojekte an und mit Beteiligung der Medizinischen Universität Graz verfolgen nun komplementäre Ansätze, um genau hier anzusetzen: von molekularen Mechanismen über innovative Therapieplattformen bis hin zur personalisierten Risikobewertung.
Neuer Therapieansatz: Autophagie gezielt aktivieren
Ein Forschungsprojekt an der Klinischen Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie an der Med Uni Graz untersucht einen innovativen Therapieansatz, der das körpereigene „Reinigungssystem“ der Zellen – die Autophagie – stärkt. Im Zentrum steht der Pregnane X Receptor (PXR), der als neuer Regulator dieses Prozesses identifiziert wurde. Durch Aktivierung von PXR, etwa mit bereits zugelassenen Wirkstoffen wie Rifampicin oder Hyperforin, kann der Abbau schädlicher Proteinablagerungen in Leberzellen deutlich verbessert werden. Ziel des Projekts ist es, die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen umfassend zu verstehen und die therapeutische Anwendbarkeit dieses Ansatzes zu prüfen.
„Wir nutzen einen völlig neuen Zugang, indem wir das zelluläre Recyclingsystem gezielt aktivieren. Besonders spannend ist, dass wir auf bereits bekannte Wirkstoffe zurückgreifen können“, sagt Projektleiter Martin Wagner. Die Förderung durch die Alpha-1 Antitrypsin Foundation in Höhe von 200.000 US-Dollar unterstreicht das Potenzial dieses innovativen Ansatzes.
Neue Therapie- und Transportstrategien
Ein weiteres Projekt am Diagnostik- & Forschungsinstitut für Pathologie der Med Uni Graz verfolgt einen komplementären Ansatz: Statt die Bildung des Alpha-1-Antitrypsins zu unterdrücken, soll die zelluläre „Müllentsorgung“ gezielt verbessert werden. Im Fokus steht das Protein Rubicon, das als natürlicher „Bremsmechanismus“ der Autophagie wirkt. Durch dessen Hemmung soll die Anhäufung toxischer Proteine in der Leber reduziert werden, ohne die wichtige Schutzfunktion von Alpha-1-Antitrypsin in der Lunge zu beeinträchtigen. Zusätzlich entwickeln die Forscher*innen eine innovative Plattform auf Basis virusähnlicher Partikel (VLPs), durch die therapeutische Wirkstoffe gezielt in Leberzellen eingeschleust werden sollen.
„Unser Ansatz zielt darauf ab, die natürliche Reinigungsfunktion der Zellen zu stärken, ohne wichtige Schutzmechanismen im Körper auszuschalten. Die Kombination mit neuen Transporttechnologien eröffnet hier innovative Möglichkeiten“, betont Projektleiterin Katrin Panzitt. Das Projekt wird von der Alpha-1 Antitrypsin Foundation mit 75.000 US-Dollar gefördert.
Genetische Ursachen im Fokus
Mit der internationalen Multicenter-Studie „A1AT ModGen“ geht ein Forschungsverbund unter Leitung der Klinischen Abteilung für Allgemeine Pädiatrie an der Med Uni Graz der Frage nach, warum manche Patient*innen mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel schwere Lebererkrankungen entwickeln, während andere trotz identischer genetischer Ausgangslage symptomfrei bleiben. Die Studie wird gemeinsam mit führenden hepatologischen Zentren in Europa durchgeführt und umfasst rund 200 Betroffene. Mithilfe modernster Whole-Exome-Sequenzierung werden genetische Unterschiede zwischen Patient*innen mit und ohne Leberbeteiligung analysiert, um bislang unbekannte Einflussfaktoren auf den Krankheitsverlauf zu identifizieren. Ziel ist es, Hochrisikopatient*innen frühzeitig zu erkennen und personalisierte Überwachungs- und Therapieansätze zu entwickeln.
„Wir möchten verstehen, warum die Erkrankung bei manchen Betroffenen schwer verläuft und bei anderen nicht. Dieses Wissen ist entscheidend, damit wir künftig gezielter eingreifen können“, erklärt Benno Kohlmaier, der die Studie leitet. Das Projekt wird im Rahmen der ÖGKJ mit 10.000 Euro gefördert und in enger Kooperation zwischen der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde und der Klinischen Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie durchgeführt.
Gemeinsames Ziel: bessere Prognosen und neue Therapien
Die drei Projekte zeigen, wie Grundlagenforschung, klinische Forschung und technologische Innovation an der Med Uni Graz ineinandergreifen. Ihr gemeinsames Ziel ist es, die Krankheitsmechanismen der Alpha-1-Antitrypsin-Defizienz besser zu verstehen, individuelle Risikoprofile zu erstellen und langfristig neue, schonendere Therapieoptionen zu entwickeln. Die gewonnenen Erkenntnisse könnten nicht nur die Behandlung dieser seltenen Erkrankung verbessern, sondern auch neue Perspektiven für andere Erkrankungen mit schädlichen Proteinablagerungen eröffnen.
Martin Wagner, Katrin Panzitt und Benno Kohlmaier (v.l.n.r.)
Credit: Med Uni Graz
Steckbrief: Katrin Panzitt
Nach ihrer Promotion am Institut für Pathologie der Med Uni Graz war Katrin Panzitt zunächst Postdoc in Graz, später am Baylor College of Medicine in Houston, bevor sie 2013 nach Graz zurückkehrte. 2021 habilitierte sie und erhielt die venia legendi. Ihre Forschungsschwerpunkte liegen in der Pathophysiologie, der medizinischen Molekularbiologie und der Gastroenterologie, mit besonderem Fokus auf nicht-codierende RNA, ChIP-Analysen und vor allem Kernrezeptoren. Aktuell beschäftigt sie sich mit den Kernrezeptoren FXR für Gallensäuren, PXR für Xenobiotika und LRH-1 für spezifische Phospholipide sowie der Rolle von Kernrezeptoren für die Autophagie.
Steckbrief: Martin Wagner
Nach seiner Promotion in der Humanmedizin durchlief Martin Wagner sowohl eine klinische Ausbildung vom Turnus- über Assistenz- zum Facharzt als auch eine mehrjährige molekularbiologische Forschungsausbildung an der Med Uni Graz und in den USA. 2014 habilitierte er im Fach Innere Medizin, 2014 wurde er Facharzt für Innere Medizin und seit 2016 ist er assoziierter Professor. Er arbeitet als Oberarzt an der Klinischen Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie mit klinischem Schwerpunkt auf Lebererkrankungen. Er leitet die Forschungseinheit „Translational Nuclear Receptor Research in Liver Metabolism“ an der Klinischen Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie. Sein Forschungsfokus liegt im gastroenterologischen und hepatologischen Bereich, insbesondere bei cholestatischen und metabolisch bedingten Fettlebererkrankungen. Seine molekularbiologischen Schwerpunkte bilden Kernrezeptoren, Autophagie und der Gallensäurestoffwechsel.
Steckbrief: Benno Kohlmaier
Nach seinem Studium der Humanmedizin absolvierte Benno Kohlmaier die Ausbildung zum Facharzt für Kinder- und Jugendheilkunde. Von 2022 bis 2025 spezialisierte er sich auf Pädiatrische Gastroenterologie und Hepatologie. 2024 habilitierte er sich im Fach Kinder- und Jugendheilkunde. Seine Forschungsschwerpunkte liegen in der pädiatrischen Gastroenterologie und Hepatologie, insbesondere bei seltenen Lebererkrankungen, genetischen Krankheitsmechanismen und der Entwicklung personalisierter Diagnose- und Therapieansätze für Kinder mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel.
