Die Leber ist als Schnittstelle zwischen dem Verdauungstrakt und dem restlichen Organismus das wichtigste zentrale Stoffwechselorgan des menschlichen Körpers. Ein internationales Forscher*innenteam, an dem auch Wissenschafter*innen der Med Uni Graz beteiligt waren, hat Nährstoffsignalwege im Inneren der Leber untersucht und konnte seine Ergebnisse im renommierten Journal Science Advances publizieren. Konkret geht es in der Arbeit darum, wie ein bestimmtes Nährstoffsignalsystem die Produktion von speziellen Gallensäuren verändert, die im Zusammenhang mit einer Reihe von zentralen Leberfunktionen stehen. Ein genaueres Verständnis davon könnte dabei helfen, Stoffwechselerkrankungen der Leber in Zukunft besser zu verstehen.
Nährstoffsignale und unreife Leberzellen
Die Leber passt ihren Stoffwechsel präzise an den Wechsel von Nahrungsaufnahme und Fasten an. Eine wichtige Rolle spielt dabei der Proteinkomplex mTORC1: Er ist ein zentraler „Nährstoffsensor“ in Leberzellen und hilft dabei, den Stoffwechsel zu steuern. Eine aktuelle Studie, die nun im Journal Science Advances erschienen ist, zeigt, dass dieses System nicht nur den Fett- und Cholesterinstoffwechsel beeinflusst, sondern auch darüber entscheidet, wie stabil Leberzellen ihre spezialisierte Funktion behalten.
Im Mittelpunkt der Untersuchung stehen Proteine des sogenannten LAMTOR/Ragulator-Komplexes. Ihre Aufgabe ist es, mTORC1 mit der Verfügbarkeit von Nährstoffsignalen wie zum Beispiel Aminosäuren, Zucker oder Cholesterin zu verbinden. Werden bestimmte Bestandteile dieses Systems in Form von gewissen Proteinen in Leberzellen ausgeschaltet, zeigen diese dann genetische und stoffwechselbezogene Eigenschaften, die eher an unreife Leberzellen erinnern. Gleichzeitig verändern sich wichtige Prozesse des Fett-, Cholesterin- und Gallensäurestoffwechsels. Diese Prozesse und der damit einhergehende Verlust der Entgiftungs- und Speicherfunktion der Leber kann maßgeblich die Entwicklung von Lebererkrankungen vorantreiben oder die eines hepatozellulären Karzinoms (Leberkrebs) begünstigen.
Konsequenzen eines veränderten Gallensäurestoffwechsels
Besonders auffällig waren Veränderungen bei den Gallensäuren. Die einzelnen Gallensäuren unterscheiden sich alle anhand ihres strukturellen Aufbaus und damit auch in ihren Eigenschaften wie ihrer Giftigkeit oder ihrer Schutzwirkung. Das Verhältnis verschiedener Gallensäuren zueinander könnte somit Rückschlüsse darauf zulassen, worauf sich die Leber aktuell vorbereitet: die Aufnahme und Verdauung von Fetten oder die Aktivierung beziehungsweise. Deaktivierung bestimmter Stoffwechselprozesse. Somit wirken sie als Botenstoffe, die den Stoffwechsel im gesamten Körper beeinflussen können. Die Forschenden beobachteten, dass eine erhöhte oder verminderte Aktivität von mTORC1 das Verhältnis verschiedener Gallensäurearten deutlich verschiebt. „Da die Zusammensetzung der Nahrungsnährstoffe und auch Stoffwechselhormone die Gallensäuresynthese beeinflusst, ist es denkbar, dass die Regulation des Leberstoffwechsels dynamisch mit Veränderungen der Gallensäurezusammensetzung einhergeht“, erklärt Tarek Moustafa von der Klinischen Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie der Med Uni Graz.
Dabei rückten insbesondere sogenannte 12-hydroxylierte Gallensäuren in den Fokus. Erhöhte Mengen dieser Gallensäuren standen in Mausmodellen mit Stoffwechselstörungen mit bestimmten Veränderungen im Leberstoffwechsel in Zusammenhang. Auch bei Menschen mit metabolisch bedingter Fettlebererkrankung (MASLD, früher häufig als nicht-alkoholische Fettleber bezeichnet) fanden sich Hinweise auf eine Verbindung zwischen dem Gallensäureprofil und Stoffwechselveränderungen wie einer Insulinresistenz.
Eiweißarme Ernährung verändert das Verhältnis
Die Studie liefert zudem Hinweise darauf, dass eine eiweißärmere Ernährung das Verhältnis der untersuchten Gallensäuren beeinflussen kann. Sowohl bei Mäusen als auch bei Menschen mit MASLD ging eine verringerte Proteinzufuhr mit einem niedrigeren Anteil der 12-hydroxylierten Gallensäuren einher. Gallensäuren, die nicht zu dieser Gruppe gehören, werden in früheren Untersuchungen mit günstigeren Blutfettwerten, einer besseren Insulinempfindlichkeit und positiven Effekten bei Ernährungsinterventionen in Verbindung gebracht. Sowohl eine reduzierte Proteinzufuhr (insbesondere die verringerte Aufnahme bestimmter Aminosäuren) als auch synthetische mTORC1-Inhibitoren (wie Rapamycin) verlangsamen die Zellalterung. Interessanterweise führen bestimmte Gallensäuren zur Nachahmung von Fasteneffekten und beeinflussen die zelluläre Langlebigkeit bei gealterten Mäusen. Solche „nicht-12-hydroxylierten“ Gallensäuren fanden sich in auffälligen Konzentrationen bei hundertjährigen Menschen.
„Bei chronischer Überernährung kann ein durch hyperaktives mTORC1 geprägtes Gallensäureprofil die mit Insulinresistenz bei progressiver MASLD assoziierte Leberzellfunktionsstörung begünstigen. Umgekehrt führt eine Anreicherung von nicht-12-hydroxylierten Gallensäuren, wie sie bei Proteinrestriktion beobachtet wird, zu positiven metabolischen Effekten. Durch die reduzierte Produktion bestimmter Gallensäuren könnte daher ein energiesparender Zustand eingenommen werden, der potenziell einen Schutz vor anhaltender Überernährung und metabolischen Lebererkrankungen bieten könnte“, schließt Tarek Moustafa ab.
Die Forschenden betonen jedoch, dass viele Ergebnisse zunächst aus Tiermodellen stammen. Mäuse und Menschen unterscheiden sich deutlich in ihrem Cholesterin- und Gallensäurestoffwechsel. Daher sind weitere klinische Studien notwendig, bevor sich aus den Befunden konkrete Ernährungsempfehlungen oder Therapieansätze für Patient*innen ableiten lassen.
Link zur Publikation:
mTORC1-TFEB/TFE3 signaling is associated with bile acid diversification during hepatic metabolic adaptation
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aee1905
Foto von Tarek Moustafa , Credit: privat
Steckbrief: Tarek Moustafa
Tarek Moustafa promovierte am Institut für Molekulare Biowissenschaften und ist nun an der Klinischen Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie der Med Uni Graz tätig, an der er sich auf die regulatorische Rolle von Gallensäuren in Gesundheit und Krankheit spezialisiert hat. Sein Forschungsschwerpunkt liegt darauf, wie Gallensäuren spezifische Stoffwechselprozesse beeinflussen, bzw. auf der Rolle des Gallensäurestoffwechsels in verschiedenen pathophysiologischen Kontexten, was zum besseren Verständnis der Pathogenese von metabolisch bedingten Lebererkrankungen beitragen soll.
