Neuer Therapieansatz für neurodegenerative Erkrankungen – Import Proteine schützen vor gefährlicher Verklumpung

Forscher*innen der Medizinischen Universität Graz haben gemeinsam mit internationalen Kolleg*innen untersucht, welche molekularen Vorgänge im Körper für die Entstehung und einen ungünstigen Verlauf bei neurodegenerativen Erkrankungen verantwortlich sind. Dabei spielt die Verklumpung von Proteinen eine zentrale Rolle, die bei vielen dieser Erkrankungen beobachtet wird. Die neu gewonnenen Erkenntnisse sollen nun die Entwicklung von neuen Therapeutika fördern. Die Forschungsergebnisse wurden aktuell im international renommierten Journal „Cell Reports“ veröffentlicht.

Neurodegeneration: Neue Ansätze für Therapien gesucht

Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und frontotemporale Demenz (FTD) sind nicht heilbare und tödliche neurodegenerative Erkrankungen, die bei Erwachsenen höheren Alters vorkommen. Ein häufiges molekulares Kennzeichen von ALS und FTD ist die pathologische Verklumpung von RNA-bindenden Proteinen. ALS und FTD entwickeln sich plötzlich und schreiten im Krankheitsverlauf schnell voran. So liegt zum Beispiel die durchschnittliche Überlebenszeit von der ALS Diagnose bis zum Tod bei nur 2 bis 4 Jahren. Daher ist es wichtig, die molekularen Grundlagen zu identifizieren, die zum Fehlverhalten der RNA-bindenden Proteine führen.

Import Proteine verhindern Protein Verklumpungen in ALS und FTD

Wissenschafter*innen der Medizinischen Universität Graz haben gemeinsam mit internationalen Kolleg*innen unter der Leitung von Dorothee Dormann, Ludwig-Maximilians-Universität München, einen grundlegenden Mechanismus für die häufigste genetische Ursache von ALS und FTD aufgeklärt, der für das Verklumpen von Proteinen verantwortlich ist. In der genetisch veranlagten ALS und FTD entstehen Dipeptid-Wiederholungsproteine (DPR Proteine) durch Abschreiben von Hexanukleotid-Wiederholungen im C9orf72-Gen. „Unser gemeinsames Ziel war es herauszufinden, ob diese aggregationsfreudigen DPR Proteine durch körpereigene Proteine vor einer Verklumpung geschützt werden können und ob dieser Prozess in ALS und FTD gestört ist“, beschreibt Tobias Madl, Gottfried Schatz Forschungszentrum der Med Uni Graz, das gemeinsame Forschungsziel. Dabei untersuchten die Wissenschafter*innen die Rolle von körpereigenen Importin Proteinen, deren Konzentration mit dem Alter abnimmt und die Pathogenese von ALS und FTD bestimmen könnte.

Hier konnten die Forscher*innen beobachten, dass Import Proteine spezifisch die Verklumpung von DPR Proteinen verhindern und deren toxische Wirkung kompensieren. „Diese Entdeckung war für uns faszinierend und könnte therapeutische Auswirkungen haben, da sie darauf hindeutet, dass Therapeutika mit Ähnlichkeiten zu Import Proteinen vielversprechend bei der Behandlung von ALS und FTD sein könnten“, so Tobias Madl.

Innovative Forschungsinfrastruktur an der Med Uni Graz

Durch eine Integration von biophysikalischen und strukturbiologischen Methoden wie Röntgenkleinwinkelstreuung (SAXS) und Fluoreszenzanisotropie konnte die Bindung von DPR und Import Proteinen direkt nachgewiesen werden. „Die Strukturbiologie wurde an der Med Uni Graz in den letzten Jahren etabliert und im Rahmen der Initiative Integrative Structural Biology and Biophysics zwischen den Grazer Universitäten vernetzt“, ergänzt Tobias Madl. Der integrative Ansatz erleichtert es, die biomedizinische Grundlagenforschung und die klinische Forschung in einem translationalen Ansatz zu verknüpfen.

Mit ihrer prominent im international renommierten Journal „Cell Reports“ publizierten Forschungsarbeit konnten die Wissenschafter*innen zeigen, dass die Verhinderung der Verklumpung von DPR Proteinen eine neue pharmakologische Strategie für Patient*innen mit ALS und FTD darstellen könnte. „Die Entwicklung auf darauf beruhende Wirkstoffe wird einige Jahre benötigen, unsere Ergebnisse zeigen aber wieder einmal, dass die Grundlagenforschung essentielle Impulse für Innovationen setzt“, blickt Tobias Madl in die Zukunft.

Tobias Madl (links im Bild) und seine Forschungsgruppe an der Med Uni Graz.
Bild: Med Uni Graz
Rainer Hilbrand

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Dr. Rainer Hilbrand
Medieninhaber u. Geschäftsführer

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